Comment la recherche des traitements Covid-19 a échoué alors que les vaccins accéléraient


Près d’un an après le début de la pandémie de coronavirus, alors que des milliers de patients meurent chaque jour aux États-Unis et qu’une vaccination généralisée est encore dans des mois, les médecins disposent de très peu de médicaments pour lutter contre le virus.

Une poignée de thérapies – le remdesivir, les anticorps monoclonaux et le stéroïde dexaméthasone – ont amélioré les soins des patients atteints de Covid, mettant les médecins dans une meilleure position qu’ils ne l’étaient lorsque le virus a explosé au printemps dernier. Mais ces médicaments ne sont pas une panacée et ils ne sont pas pour tout le monde, et les efforts pour réutiliser d’autres médicaments ou en découvrir de nouveaux n’ont pas eu beaucoup de succès.

Le gouvernement a versé 18,5 milliards de dollars en vaccins, une stratégie qui a abouti à au moins cinq produits efficaces à une vitesse record. Mais son investissement dans la drogue était bien moindre, environ 8,2 milliards de dollars, dont la plupart sont allés à quelques candidats, tels que les anticorps monoclonaux. Les études sur les autres médicaments étaient mal organisées.

Le résultat a été que de nombreux médicaments prometteurs capables d’arrêter la maladie précocement, appelés antiviraux, ont été négligés. Leurs essais sont au point mort, soit parce que les chercheurs n’ont pas pu trouver suffisamment de financement ou suffisamment de patients pour participer.

Dans le même temps, quelques médicaments ont reçu investissement malgré des résultats décevants. Il existe maintenant de nombreuses preuves que les médicaments contre le paludisme, l’hydroxychloroquine et la chloroquine, n’ont pas agi contre Covid. Et pourtant, il existe encore 179 essais cliniques avec 169 370 patients dans lesquels au moins certains reçoivent les médicaments, selon le Registre Covid des nouveaux agents hors AMM à l’Université de Pennsylvanie. Et le gouvernement fédéral a injecté des dizaines de millions de dollars dans un programme d’accès élargi pour le plasma de convalescence, perfusant près de 100 000 patients Covid avant qu’il n’y ait aucune preuve solide que cela fonctionnait. En janvier, ces essais ont révélé que, au moins pour les patients hospitalisés, ce n’est pas.

Le manque de coordination centralisée signifiait que de nombreux essais d’antiviraux Covid étaient condamnés dès le départ – trop petits et mal conçus pour fournir des données utiles, selon le Dr Janet Woodcock, la commissaire par intérim de la Food and Drug Administration. Si le gouvernement avait plutôt mis en place un réseau organisé d’hôpitaux pour réaliser de grands essais et partager rapidement les données, les chercheurs auraient maintenant beaucoup plus de réponses.

«Je me blâme dans une certaine mesure», a déclaré le Dr Woodcock, qui a supervisé les efforts du gouvernement fédéral pour développer des médicaments Covid.

Elle espère apprivoiser le chaos avec un nouvel effort de l’administration Biden. Dans les prochains mois, a-t-elle déclaré, le gouvernement prévoit de lancer de vastes essais bien organisés pour des médicaments existants qui pourraient être réutilisés pour lutter contre Covid-19. «Nous travaillons activement là-dessus», a déclaré le Dr Woodcock.

De nouveaux médicaments antiviraux pourraient également aider, mais ce n’est que maintenant que les National Institutes of Health mettent sur pied une initiative majeure pour les développer, ce qui signifie qu’ils ne seront pas prêts à temps pour lutter contre la pandémie actuelle.

«Il est peu probable que cet effort fournisse des produits thérapeutiques en 2021», a déclaré le Dr Francis Collins, chef du NIH, dans un communiqué. «S’il y a un Covid-24 ou un Covid-30 à venir, nous voulons être prêts.»

Alors même que le nombre de cas et de décès a augmenté dans tout le pays, le taux de survie des personnes infectées s’est considérablement amélioré. UNE étude récente a constaté qu’en juin, le taux de mortalité des personnes hospitalisées était tombé à 9% contre 17% au début de la pandémie, une tendance qui a été reprise dans d’autres études. Les chercheurs affirment que l’amélioration est en partie due à la dexaméthasone stéroïde, qui augmente les taux de survie des patients gravement malades en altérant le système immunitaire plutôt qu’en bloquant le virus. Les patients peuvent également demander des soins plus tôt au cours de la maladie. Et les masques et la distanciation sociale peuvent réduire l’exposition virale.

Lorsque le nouveau coronavirus est devenu une menace mondiale au début de 2020, les médecins ont frénétiquement essayé un assortiment de médicaments existants. Mais le seul moyen de savoir s’ils fonctionnaient réellement était de mettre en place de grands essais cliniques dans lesquels certaines personnes ont reçu des placebos et d’autres ont pris le médicament en question.

Faire participer des centaines ou des milliers de personnes à de tels procès était un énorme défi logistique. Au début de 2020, le NIH s’est concentré sur quelques médicaments prometteurs. Ce soutien a conduit à l’autorisation rapide du remdesivir et des anticorps monoclonaux. Le remdesivir, qui empêche les virus de se répliquer à l’intérieur des cellules, peut réduire légèrement le temps nécessaire aux patients pour récupérer, mais n’a aucun effet sur la mortalité. Les anticorps monoclonaux, qui empêchent le virus de pénétrer dans les cellules, peuvent être très puissants, mais seulement lorsqu’ils sont administrés avant que les personnes ne soient suffisamment malades pour être hospitalisées.

Des centaines d’hôpitaux et d’universités ont commencé leurs propres essais de médicaments existants – déjà jugés sûrs et largement fabriqués – qui pourraient également agir contre le coronavirus. Mais la plupart de ces essais étaient petits et désorganisés.

Dans de nombreux cas, les chercheurs ont été laissés à eux-mêmes pour mettre sur pied des essais sans le soutien du gouvernement fédéral ou des sociétés pharmaceutiques. En avril, alors que la ville de New York était en proie à une poussée de Covid, Charles Mobbs, neuroscientifique à la Icahn School of Medicine du mont Sinaï, a entendu parler d’un travail intrigant en France faisant allusion à l’efficacité d’un médicament antipsychotique.

Les médecins des hôpitaux psychiatriques français avaient remarqué que relativement peu de patients étaient tombés malades du Covid-19 par rapport aux membres du personnel qui les soignaient. Les chercheurs ont émis l’hypothèse que les médicaments que les patients prenaient pourraient les protéger. L’un de ces médicaments, la chlorpromazine antipsychotique, avait été démontré dans des expériences de laboratoire pour empêcher le coronavirus de se multiplier.

Les médecins ont tenté de lancer un essai de chlorpromazine, mais la pandémie a diminué – temporairement, il s’est avéré – en France au moment où ils étaient prêts. Le Dr Mobbs a ensuite passé des semaines à organiser son propre essai sur des patients hospitalisés au mont Sinaï, pour se heurter au même mur. «Nous avons manqué de patients», dit-il.

Si des médecins comme le Dr Mobbs pouvaient puiser dans les réseaux nationaux d’hôpitaux, ils seraient en mesure de trouver suffisamment de patients pour mener leurs essais rapidement. Ces réseaux existent, mais ils n’ont pas été ouverts aux efforts de réutilisation des drogues.

De nombreux scientifiques soupçonnent que le meilleur moment pour lutter contre le coronavirus est au début d’une infection, lorsque le virus se multiplie rapidement. Mais il est particulièrement difficile de recruter des volontaires d’essai qui ne sont pas hospitalisés. Les chercheurs doivent retrouver les personnes juste après leur test positif et trouver un moyen de leur fournir les médicaments d’essai.

À l’Université du Kentucky, des chercheurs ont commencé un tel essai en mai pour tester un médicament appelé camostat, qui est normalement utilisé pour traiter l’inflammation du pancréas. Les scientifiques ont pensé qu’il pourrait également fonctionner comme antiviral Covid-19, car il détruit une protéine dont le virus dépend pour infecter les cellules humaines. Étant donné que le camostat se présente sous forme de pilule plutôt que sous forme d’infusion, il serait particulièrement utile pour des personnes comme les volontaires de l’essai, dont beaucoup vivaient dans des zones rurales éloignées.

Mais les chercheurs ont passé les huit derniers mois à essayer de recruter suffisamment de participants. Ils ont eu du mal à trouver des patients qui ont récemment reçu un diagnostic de Covid, en particulier avec l’augmentation et la diminution imprévisibles des cas.

«Cela a été à l’origine des retards pour pratiquement tous les essais dans le monde», a déclaré le Dr James Porterfield, clinicien en maladies infectieuses à l’Université du Kentucky College of Medicine, qui dirige le procès.

Alors que des médecins comme le Dr Porterfield ont eu du mal à mener leurs propres études, quelques médicaments sont devenus des sensations, saluées comme une panacée malgré le manque de preuves.

La première panacée supposée était l’hydroxychloroquine, un médicament développé pour le paludisme. Les experts de la télévision ont affirmé qu’il avait des pouvoirs de guérison, tout comme le président Trump. Plutôt que de commencer un grand essai bien conçu dans de nombreux hôpitaux, les médecins ont commencé une multitude de petits essais.

«Il n’y avait pas de coordination et pas de leadership centralisé», a déclaré Ilan Schwartz, spécialiste des maladies infectieuses à l’Université de l’Alberta.

Néanmoins, la FDA a donné au médicament une autorisation d’urgence comme traitement pour les personnes hospitalisées avec Covid. Lorsque de grands essais cliniques ont finalement commencé à donner des résultats, il s’est avéré que le médicament n’apportait aucun avantage – et pourrait même faire du mal. L’agence a retiré son autorisation en juin.

De nombreux scientifiques sont restés aigris, considérant tout ce travail comme une perte de temps et de ressources précieuses.

«La leçon claire, sans ambiguïté et convaincante de l’histoire de l’hydroxychloroquine pour la communauté médicale et le public est que la science et la politique ne se mélangent pas», Dr Michael Saag de l’Université de l’Alabama à Birmingham écrit en novembre dans le New England Journal of Medicine.

Maintenant, un autre médicament devient populaire avant qu’il n’y ait de fortes preuves de son efficacité: l’ivermectine, un composé parasitaire. Le sénateur Ron Johnson, républicain du Wisconsin, qui a vanté l’hydroxychloroquine en avril, a tenu une audience en décembre au cours de laquelle le Dr Pierre Kory a témoigné sur l’ivermectine. Le Dr Kory, spécialiste des soins pulmonaires et critiques au centre médical Aurora St. Luke à Milwaukee à l’époque, l’a qualifié de «médicament miracle» contre Covid-19. Pourtant, il n’y a pas de résultats publiés d’essais cliniques à grande échelle pour étayer ces allégations, seulement de petites et suggestives.

Même si le gouvernement fédéral avait mis en place un réseau d’essais centralisé, comme il essaie de le faire actuellement, les scientifiques se seraient encore heurtés à des obstacles inévitables. Il faut du temps pour faire des expériences minutieuses pour découvrir des médicaments prometteurs, puis pour confirmer qu’ils valent vraiment la peine d’être approfondis.

«Dans le développement de médicaments, nous sommes habitués à des pistes de 10 à 15 ans», a déclaré Sumit K. Chanda, virologue au Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute à La Jolla, en Californie.

En février, le Dr Chanda et ses collègues ont commencé un autre type de recherche d’un antiviral Covid-19. Ils ont examiné une bibliothèque de 13000 médicaments, mélangeant chaque médicament avec des cellules et des coronavirus pour voir s’ils arrêtaient les infections.

Quelques médicaments se sont révélés prometteurs. Les chercheurs ont testé l’un d’entre eux – une pilule antilépreuse bon marché appelée clofazimine – pendant plusieurs mois, en faisant des expériences sur des tissus pulmonaires humains et des hamsters. Clofazimine combattu le virus chez les animaux s’ils l’ont reçu peu de temps après avoir été infecté.

Aujourd’hui, près d’un an après avoir commencé ses recherches, le Dr Chanda espère pouvoir obtenir des fonds pour la partie la plus difficile des tests de dépistage de drogues: des essais cliniques de grande envergure et randomisés qui peuvent coûter des millions de dollars. Pour mener à bien cette étape de manière efficace, les chercheurs ont presque toujours besoin du soutien d’une grande entreprise ou du gouvernement fédéral, ou des deux – comme cela s’est produit avec les grands essais cliniques pour les nouveaux vaccins contre les coronavirus.

On ne sait pas comment le nouvel effort de dépistage de drogues de l’administration Biden choisira les médicaments candidats à soutenir. Mais si les essais commencent dans les prochains mois, il est possible qu’ils révèlent des données utiles d’ici la fin de l’année.

Les sociétés pharmaceutiques commencent également à financer certains essais de médicaments réutilisés. UNE étude publiée cette semaine in Science a révélé qu’un médicament anticancéreux de 24 ans appelé plitidepsine est 27 fois plus puissant que le remdesivir pour arrêter le coronavirus dans des expériences en laboratoire. En octobre, une société pharmaceutique espagnole appelée PharmaMar a rapporté des résultats prometteurs d’un petit essai d’innocuité de la plitidepsine. La société se prépare maintenant à démarrer un essai de stade avancé en Espagne pour voir si le médicament fonctionne par rapport à un placebo.

Le géant pharmaceutique Merck mène un vaste essai de stade avancé sur une pilule appelée molnupiravir, développée à l’origine par Ridgeback Biotherapeutics pour la grippe, qui guérit les furets de Covid-19. Les premiers résultats de l’essai pourraient apparaître dès mars.

Les experts sont particulièrement impatients de voir ces données car le molnupiravir peut être efficace pour traiter plus que le Covid-19. En avril, les scientifiques ont découvert que le médicament pouvait également traiter les souris infectées par d’autres coronavirus responsables du SRAS et du MERS.

Les antiviraux qui pourraient émerger en 2021 ne sauveront pas les vies déjà perdues à Covid-19. Mais il est possible que l’un de ces médicaments agisse contre les pandémies de coronavirus à venir.

Noah Weiland et Katie Thomas ont contribué au reportage.



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